розувастатин или розулип плюс что лучше

Мифы о статинах

«Доктор, только не назначайте мне статины, все равно не буду их принимать!»

«Соседка сказала, что больше трех месяцев подряд принимать статины нельзя!»

«Зачем мне статины! Вы что не видите, что у меня нормальный холестерин!»

Эти и подобные фразы каждый кардиолог много раз слышал на приёме.

В 2021 году статины отметят полувековой юбилей!

В 1971 году японский доктор Akira Endo выделил первый ингибитор синтеза холестерина из продуктов жизнедеятельности пенициллиноподобных рибов. Это вещество, названное компактином стало родоначальником современных статинов.

В середине 90 гг, статины широко вошли в клиническую практику, были исследованы в многочисленных международных исследованиях.

Статины по праву стали «звёздным хитом» кардиологии, как препараты, влияющие на прогноз, а не только на симптомы!

Тем не менее, эти хорошо изученные и доказавшие свою эффективность препараты воспринимаются некоторыми пациентами, как вредные и ненужные, их назначение, зачастую, окутано мифами и опасениями.

Попробуем разобраться с самыми частыми:

На самом деле, точкой фармакологического действия статинов, действительно является печень, где находится фермент, участвующих в синтезе холестерина. Действие этого фермента ослабляется под воздействием статинов, таким образом, синтез холестерина и его фракций уменьшается.

Однако, частота лекарственных поражений печени при приёме статинов крайне невысока, и составляет по разным данным 2-5%, из которых 90-95 % составляет повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ), зачастую не требующее отмены или даже снижения дозы.

Гепатотоксичность парацетамола в 10-15 раз выше гепатотоксичности любого из статинов, даже в самых высоких дозах. Существуют болезни печени, такие как жировая болезнь печени, жировой гепатоз, в лечении, которых используются именно статины!

Ни хронические вирусные гепатит, ни камни в желчном пузыре не являются противопоказаниями к назначению статинов.

На самом деле, не существует никаких научных данных, свидетельсвующих даже о небольшом риске подобных заболеваний при приёме статинов.

Наоборот, лечение атеросклероза является эффективной профилактикой сосудистой деменции и эректильной дисфункции, особенно у пациентов старших возрастных групп и у пациентов высокого риска

Диета с ограничением животных жиров, является важным компонентом здорового питания.

Однако, даже самое строгое её соблюдение не может снизить уровень холестерина плазмы более, чем на 10-15%. Это связано с тем, что только 25% холестерина поступает в организм с пищей, а оставшиеся 75% синтезируются в организме, и мало зависят от характера питания

На самом деле, показания к приёму статинов и их целевые уровни могут быть определены только врачом. Лабораторные нормы указаны для здоровых людей. Для пациентов, уже имеющих сердечно-сосудистые заболевания, нормы другие.

На самом деле, никакого эффекта привыкания статины не вызывают, их отмена не сопровождается никаким ухудшением состояния.

Однако, действительно, имеет смысл только длительный, многолетний приём статинов, так, как только он позволяет в полной мере реализовать все положительные лечебные эффекты препаратов. Именно по этой же причине, бессмысленно, прекращать приём статинов при нормализации уровня холестерина, так как в этом случае, эффект будет утерян с прекращением приёма.

На самом деле, у статинов есть еще противовоспалительный эффект, выражающийся в снижении воспаления во внутренней стенке кровеносных сосудов, что позволяет им профилактировать разрыв атеросклеротической бляшки, защищать почки, сетчатку глаза и головной мозг, а также помогать в лечении инфекционных заболеваний (в данный момент даже проводится исследование о применении статинов в лечении новой коронавирусной инфекции)

На самом деле, назначить эти препараты с учётом конкретной клинической ситуации у каждого пациента, подобрать конкретный препарат и определить дозу может только врач.

В нашей клинике мы готовы подробно ответить на все вопросы пациентов, связанные с липидоснижающей терапией, и подобрать оптимальное лечение в каждом случае!

Источник

Розулип плюс капсулы : инструкция по применению

Инструкция

Что такое Розулип® Плюс и для чего он применяется

Розулип® Плюс — это лекарство, применяемое для снижения уровней общего холестерина, «вредного» холестерина (холестерин ЛПНП) и жиров (триглицеридов) в крови. Кроме того, препарат повышает уровни «полезного» холестерина (холестерин ЛПВП). Лекарство приводит к снижению уровней холестерина в крови, действуя в двух направлениях: уменьшая всасывание холестерина в пищеварительном тракте и снижая образование холестерина в организме.

У большинства людей высокий уровень холестерина не влияет на самочувствие и не вызывает никаких симптомов. Но если не лечить пациентов с повышенным уровнем холестерина, происходит отложение жиров в стенках кровеносных сосудов, что приводит к сужению сосудов.

Иногда может происходить закупорка таких суженных кровеносных сосудов, и кровь перестает поступать к тому или иному участку сердца или головного мозга: это приводит, соответственно, к инфаркту или к инсульту. Снижение уровней холестерина может уменьшить риск инфаркта, инсульта и аналогичных проблем со здоровьем.

Розулип® Плюс применяют у пациентов, у которых уровень холестерина не удается снизить с только помощью диеты. Во время приема данного лекарства следует продолжать соблюдение диеты, направленной на снижение уровней холестерина.

Ваш врач может назначить Розулип® Плюс, если лечение одним розувастатином не обеспечивает достаточного контроля уровней холестерина, или если Вы уже принимаете розувастатин и эзетимиб в тех же дозах.

Розулип® Плюс не помогает снизить вес.

Что следует знать до начала приема

Не принимайте Розулип® Плюс, если у Вас:

Аллергия на розувастатин, эзетимиб или какое-либо из вспомогательных веществ приведенных в разделе «Содержимое упаковки и другая информация»;

Есть заболевание печени;

Есть тяжелое нарушение функции почек;

Появляются повторяющиеся или необъяснимые боли в мышцах (миопатия);

Если Вы принимаете лекарство, называемое циклоспорином (например, после трансплантации органов);

Если Вы беременны или кормите грудью. Если Вы забеременели во время приема препарата Розулип® Плюс, немедленно прекратите прием этого препарата и обратитесь к врачу. Женщинам следует избегать наступления беременности во время приема препарата Розулип® Плюс и с этой целью использовать подходящие средства контрацепции.

Кроме того, не принимайте Розулип® Плюс капсулы 40 мг/10 мг (наибольшая доза), если:

У Вас есть нарушение функции почек умеренной степени.

У Вас нарушена функция щитовидной железы (гипотиреоз).

У Вас появлялись повторяющиеся или необъяснимые боли в мышцах, заболевания мышц (у Вас лично и в Вашей семье) или были проблемы с мышцами при приеме других лекарств, снижающих уровень холестерина.

Вы регулярно употребляете алкоголь в больших количествах.

Вы принимаете фибраты (другой вид лекарств для снижения уровня холестерина, см. раздел «Другие лекарства и Розулип® Плюс»).

Если к Вам относится что-либо из перечисленного выше (или Вы не уверены в обратном), сообщите об этом Вашему врачу.

Предостережения и меры предосторожности

Поговорите с Вашим врачом или фармацевтом до начала приема препарата Розулип® Плюс, если:

У Вас есть заболевание почек.

У Вас есть заболевание печени.

У Вас появлялись повторяющиеся или необъяснимые боли в мышцах, заболевания мышц (у Вас лично и в Вашей семье) или были проблемы с мышцами при приеме других лекарств, снижающих уровень холестерина. Немедленно сообщите Вашему врачу или фармацевту, если у Вас развились необъяснимые мышечные боли, особенно если они сопровождаются лихорадкой. Также сообщите Вашему врачу или фармацевту, если у Вас появилась постоянная мышечная слабость.

Вы принимаете лекарства для лечения ВИЧ-инфекции, например, лопинавир/ритонавир и/или атазанавир (см. раздел «Другие лекарства и Розулип® Плюс»).

У Вас тяжелая дыхательная недостаточность.

Вы принимаете фибраты (другие лекарственные средства для снижения уровня холестерина) (см. раздел «Другие лекарства и Розулип® Плюс»).

Вы регулярно употребляете алкоголь в больших количествах.

У Вас нарушена функция щитовидной железы (гипотиреоз).

Вы старше 70 лет (врач должен подобрать дозу Розулип® Плюс, подходящую для Вашего возраста).

Вы принимаете антибиотики, содержащие фузидиевую кислоту (см. раздел «Другие лекарства и Розулип® Плюс»).

Если к Вам относится что-либо из перечисленного выше (или Вы не уверены в обратном):

Не принимайте Розулип® Плюс капсулы 40 мг/10 мг (наибольшая доза), и проконсультируйтесь с Вашим врачом или с фармацевтом до начала приема препарата Розулип® Плюс.

У небольшого числа пациентов статины могут повлиять на функцию печени. Эти изменения выявляют при простом измерении уровней ферментов печени в крови. Поэтому врач предпишет Вам регулярное проведение этого исследования (оценка биохимических показателей функции печени) во время терапии препаратом Розулип® Плюс. Важно посещать врача для проведения назначенных им лабораторных исследований.

Если у Вас есть сахарный диабет или риск его развития, то врач будет внимательно наблюдать за вашим состоянием во время приема этого лекарственного средства. Вероятно, у Вас есть риск развития сахарного диабета, если у Вас высокие уровни сахара и жиров в крови, избыточная масса тела и высокое артериальное давление.

Не рекомендуется применять Розулип® Плюс у детей и у подростков (младше 18 лет).

Другие лекарства и Розулип® Плюс

Сообщите Вашему врачу или фармацевту обо всех лекарствах, которые Вы принимаете, недавно принимали или планируете принимать.

Сообщите врачу о приеме каких-либо из перечисленных ниже лекарственных средств:

Циклоспорин (Используют, например, после пересадки органов для того, чтобы предотвратить отторжение пересаженного органа. Одновременное применение усиливает действие розувастатина.). Не принимайте Розулип® Плюс, если Вы принимаете циклоспорин.

Лекарства, разжижающие кровь, например, варфарин, аценокумарол или флуиндион (прием совместно с препаратом Розулип® Плюс усиливает их действие на свертывание крови и риск кровотечения), а также клопидогрел.

Другие лекарственные средства, фибраты (гемфиброзил и проч.), используемые для снижения уровней холестерина, а также для коррекции уровней триглицеридов в крови. Действие розувастатина усиливается при приеме совместно с фибратами. Не принимайте Розулип® Плюс капсулы 40 мг/10 мг, если Вы принимаете фибраты.

Противовирусные средства, используемые при ВИЧ-инфекции (так называемые ингибиторы протеазы ВИЧ, например, лопинавир/ритонавир и/или атазанавир). Смотри раздел «Предостережения и меры предосторожности».

Противокислотные средства, содержащие алюминий и магний (Их применяют для нейтрализации кислоты в желудке; они также снижают уровень розувастатина). Этот эффект может быть снижен, если принимать эти лекарственные средства не ранее, чем через 2 часа после приема розувастатина.

Эритромицин (антибиотик): такое сочетание приводит к уменьшению эффекта розувастатина.

Оральные контрацептивы: происходит повышение всасывания половых гормонов из таблеток контрацептивов.

Заместительная гормональная терапия (повышает уровни гормонов в крови).

Если Вы посещаете больницу или получаете лечение по поводу другого состояния, сообщите медицинскому персоналу о том, что Вы принимаете Розулип® Плюс.

Не принимайте Розулип® Плюс капсулы 40 мг/10 мг (наибольшую дозу), если Вы регулярно употребляете алкоголь в больших количествах.

Беременность и кормление грудью

Не принимайте Розулип® Плюс, если Вы беременны, предполагаете или планируете беременность. Если у Вас наступила беременность во время приема Розулип® Плюс, немедленно прекратите прием препарата и сообщите об этом Вашему врачу. Во время лечения препаратом Розулип® Плюс женщинам следует использовать средства контрацепции.

Не принимайте Розулип® Плюс, если Вы кормите грудью, поскольку неизвестно, проникает ли это лекарственное средство в грудное молоко.

Вождение автотранспорта и управление механизмами

Не ожидается, что Розулип® Плюс повлияет на способность вождения автотранспорта или управления механизмами. Следует, однако, принимать во внимание, что у некоторых лиц при приеме препарата Розулип® Плюс может развиться головокружение. Если у Вас появилось головокружение, проконсультируйтесь с врачом перед тем, как приступить к управлению автомобилем или механизмами.

Как следует принимать

Всегда принимайте это лекарство в точном соответствии с указаниями Вашего врача или фармацевта. Если Вы не уверены в правильности приема, обратитесь к Вашему врачу или к фармацевту.

Во время приема препарата Розулип® Плюс следует продолжать придерживаться диеты с низким содержанием холестерина и достаточной физической нагрузки.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет одну капсулу в день.

Принимайте Розулип® Плюс один раз в день.

Вы можете принимать это лекарство в любое время дня, независимо от приема пищи. Каждую капсулу следует запивать стаканом воды.

Принимайте это лекарство каждый день в одно и то же время.

Розулип® Плюс не подходит для начального лечения повышенного холестерина. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящих дозировок розувастатина или обоих компонентов препарата.

Максимальная суточная доза розувастатина составляет 40 мг. Ее применяют только у пациентов с высокими уровнями холестерина и с высоким риском инфаркта или инсульта, когда снижение холестерина при приеме дозы 20 мг является недостаточным.

Регулярные проверки уровней холестерина

Важно регулярно ходить к врачу для измерения уровней холестерина и подтверждения того, что у Вас был достигнут и поддерживается требуемый уровень холестерина.

Если Вы приняли в большем количестве, чем следовало

Обратитесь к Вашему врачу или в отделение неотложной помощи в ближайшей больнице, поскольку Вам может потребоваться медицинская помощь.

Если Вы забыли принять

Не волнуйтесь, не принимайте пропущенную дозу и примите следующую плановую дозу в правильное время. Не принимайте двойную дозу для того, чтобы компенсировать пропуск дозы.

Если Вы прекращаете прием

Сообщите Вашему врачу о том, что Вы хотите прекратить прием Розулип® Плюс. После прекращения приема Розулип® Плюс уровни холестерина могут снова возрасти.

Если у Вас есть вопросы о применении этого лекарства, задайте их врачу или фармацевту.

Возможные побочные эффекты

Как и все лекарства, это лекарственное средство может вызывать побочные эффекты, которые, однако, развиваются не у каждого пациента.

Важно, чтобы Вы знали, какие побочные реакции могут наступить.

Прекратите прием препарата Розулип® Плюс и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если Вы отметите один из следующих симптомов:

Редкие побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 1000 пациентов или реже):

Необычные боли в мышцах, длящиеся дольше обычного. В редких случаях может развиться жизнеугрожающее повреждение мышц, называемое рабдомиолизом: оно приводит к общей слабости, развитию лихорадки и нарушениям функции почек.

Неизвестно (нельзя определить частоту на основании имеющихся данных):

Частые побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 10 пациентов или реже)

сахарный диабет: вероятность диабета выше, если у Вас отмечаются повышенные уровни сахара и жиров в крови, избыточная масса тела и высокое артериальное давление. Ваш врач будет наблюдать за Вами, при этом следует продолжать прием этого лекарственного средства;

метеоризм (повышенное количество газа в кишечнике);

повышение некоторых лабораторных показателей функции печени (трансаминаз).

Нечастые побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 100 пациентов или реже)

кожная сыпь, волдыри и зуд;

повышение некоторых лабораторных показателей мышечной ткани (КФК);

повышенное артериальное давление;

боли в руках и ногах;

отеки, особенно кистей и стоп.

Редкие побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 1000 пациентов или реже)

воспаление поджелудочной железы: вызывает сильную боль в животе, отдающую в спину;

уменьшение числа тромбоцитов.

Очень редкие побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 10 000 пациентов или реже)

желтуха (желтушность кожи и глаз);

воспаление печени (гепатит);

следы крови в моче;

поражения нервов в руках и ногах (чувство онемения и другие симптомы);

увеличение грудных желез у мужчин (гинекомастия).

Неизвестно (нельзя определить частоту на основании имеющихся данных)

нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары;

нарушения половой функции;

нарушения дыхания, в том числе стойкий кашель и/или одышка и лихорадка;

постоянная мышечная слабость;

образование камней в желчных путях или воспаление желчного пузыря (может проявляться как боль в животе, тошнота и рвота).

Сообщение о побочных эффектах

При появлении любых побочных эффектов, в том числе и не упомянутых в данной инструкции, просьба обратиться к врачу или фармацевту.

Как следует хранить

Хранить при температуре не выше 30 °С, в недоступном для детей месте!

Срок годности

Срок годности указан на упаковке.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. Датой истечения срока годности считается последний день указанного месяца.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Содержимое упаковки и другая информация

Действующие вещества: розувастатин и эзетимиб.

Розулип® Плюс 10 мг/10 мг: каждая капсула содержит 10 мг розувастатина цинка) и 10 мг эзетимиба.

Розулип® Плюс 20 мг/10 мг: каждая капсула содержит 20 мг розувастатина цинка) и 10 мг эзетимиба.

Розулип® Плюс 40 мг/10 мг: каждая капсула содержит 40 мг розувастатина цинка) и 10 мг эзетимиба.

Розулип® Плюс 10 мг/10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин.

Розулип® Плюс 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин.

Внешний вид и содержимое упаковки

Твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой коричневого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Упаковка

По 10 капсул в блистере из комбинированной пленки «cold» (ОПА/алюминиевая фольга/ПВХ)/алюминиевой фольги. 3 блистера упакованы в картонную пачку вместе с инструкцией по применению для пациентов.

Источник

Описание лекарственного препарата Розулип® Плюс

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, гд

Регистрационный номер:

Торговое наименование: Розулип® Плюс

Международное непатентованное или группировочное наименование: розувастатин+эзетимиб

Лекарственная форма: капсулы

Состав на 1 капсулу 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг:

Tаблетка содержащая розувастатин:

Действующее вещество: Розувастатин цинка (что соответствует розувастатину) 5,34 мг (5,00 мг), 10,68 мг (10,00 мг), 21,36 мг (20,00 мг).

Вспомогательные вещества: Целлюлоза кремниевая микрокристаллическая* 68,71 мг, 63,33 мг, 126,67 мг; кремния диоксид коллоидный безводный 0,06 мг, 0,11 мг, 0,22 мг; магния стеарат 0,89 мг, 0,88 мг, 1,75 мг.

* — Состав целлюлозы кремниевой микрокристаллической: целлюлоза микрокристаллическая 98,0%, кремния диоксид коллоидный безводный 2,0%.

Tаблетка содержащая 10 мг эзетимиба:

Действующее вещество: Эзетимиб 10,00 мг.

Вспомогательные вещества: повидон К-25 5,00 мг, натрия кроскармеллоза 19,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,30 мг, маннитол 30,30 мг, натрия лаурилсульфат 4,40 мг, гипролоза 10,00 мг, магния стеарат 1,00 мг.

Твердая желатиновая капсула (CONI–SNAP 0):** около 96,00 мг.

**- Состав твердой желатиновой капсулы (CONI–SNAP 0) 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы:

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI–SNAP 0) 5 мг+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы:

Описание

Капсулы 5 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Одна таблетка, содержащая 5 мг розувастатина: Белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 595 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Капсулы 10 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Одна таблетка, содержащая 10 мг розувастатина: Белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Капсулы 20 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого с розоватым оттенком. Каждая капсула содержит две таблетки.

Одна таблетка, содержащая 20 мг розувастатина: Белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа: Гиполипидемическое средство комбинированное (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор+холестерина абсорбции ингибитор)

Код АТХ: C10BA06

Фармакологические свойства

Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Эзетимиб

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию ХС и некоторых растительных стеролов в кишечнике.

Фармакодинамика

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (Апо А-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо А-I.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип ΙΙа и ΙΙb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип ΙΙb и ΙV по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел Особые указания).

Эзетимиб

Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).

Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС.

Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ХС-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемыми в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП (рассчитывается как разность между концентрациями общего ХС и ХС-ЛПВП), а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.

Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает конецентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП и Апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций общего ХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований.

Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-ХС и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Совместное применение розувастатина и эзетимиба

Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 мг или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации ХС-ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 мг или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин 5 мг понижали концентрацию ХС-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин 10 мг.

Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом 10 мг у пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС). Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розувастатин+эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации ХС-ЛПНП. Розувастатин 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска.

Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять результаты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации ХС (см. раздел Способ применения и дозы).

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения (Vd) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Эзетимиб

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmax эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба – через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи.

Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92%, соответственно.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3).

Розувастатин

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Эзетимиб

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общее концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т½) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Розувастатин

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Эзетимиб

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% — через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Препарат Розулип® Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или изменять дозу препарата только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов.

Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип® Плюс.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел Особые указания). Комбинированный препарат можно назначать или изменять его дозу только после соответствующей подборки доз обоих монокомпонентов.

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розулип®Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип® Плюс. Если же применение указанных выше препаратов и Розулип®Плюс необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических исследований менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов получали эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в качестве монотерапии, 11 308 пациентов – в комбинации со статином и 185 пациентов – в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффектов, а также % пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательтных реакций, в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными.

По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин+эзетимиб, было повышение активности «печеночных» трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако, с точки зрения побочных эффектов, нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом.

Табличный перечень нежелательных реакций

Частота возникновения нежелательных явлений представлена следующим образом:

2 Профиль нежелательных реакций для розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.

3 Нежелательные реакции при монотерапии эзетимибом. (n=2396), отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159)

4 Нежелательные реакции при совместном приеме эзетимиба со статином (n=11308), отмечались с большей частотой, чем при приеме одного только статина (N=9361).

5 Дополнительные нежелательные реакции при приеме эзетимиба в пострегистрационном периоде. Поскольку эти нежелательные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений неизвестна и не может быть рассчитана.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.

Действие на скелетную мускулатуру: У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг в сутки, отмечали действие на скелетную мускулатуру, например, миалгии, миопатию (в том числе миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими. В случае повышения активности КФК (?5 ВГН) следует прервать лечение.

Действие на печень: Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими.

При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления:

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки.

Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации гликозилированного гемоглобина.

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥3 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансаминаз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения (см. раздел «Особые указания»).

В клинических исследованиях повышение активности КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены (см. раздел Фармакодинамика).

В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения активности КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет

В исследовании с участием детей в возрасте 6-10 лет с наследственной гетерозиготной или не наследственной гиперхолестеринемией (n = 138) наблюдалось повышение активности АСТ и/или АЛТ (≥3X ВГН) у 1,1% пациентов (1 пациент), получавших эзетимиб и у 0%, получавших плацебо. Не наблюдалось повышения активности КФК (≥ 10 ВГН) или случаев миопатии,

В отдельном исследовании с участием подростков (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248) эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (≥3 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ≥ 10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали.

Данные исследования не подходили для сравнения редких нежелательных лекарственных реакций.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Передозировка

В литературе нет данных о передозировке розувастатина.

Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.

В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного перорального приема эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба: они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и активность КФК. Польза гемодиализа маловероятна.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Противопоказания

Циклоспорин: При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме.

Совместное применение препарата Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано.

В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.

Не рекомендуемые комбинации

Ингибиторы протеазы: Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а C_max – примерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Ингибиторы белков-транспортеров: Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в том числе для транспортера захвата клетками печени OATP1B1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Розулип® Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты 1 г/сут и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при использовании в монотерапии.

Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины (см. раздел Особые указания).

Прочие взаимодействия

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами (ЛС) на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2А6 и CYP3А4).

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – или N-ацетилтрансферазой

Антагонисты витамина К: Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуация желателен соответствующий мониторинг МНО.

Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у двенадцати здоровых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО (см. раздел Особые указания).

Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ): Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повышение уровней лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и она хорошо переносилась.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин: Одновременное применение холестирамина уменьшало среднюю площадь под фармакокинетической кривой (AUC) суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином (см. раздел Способ применения и дозы).

Статины: Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства: На основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3)

Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина с дозы 5 мг/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышала таковое для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 3.

Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований

*Данные, приведенные как изменение в х раз – это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % – это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина.

↑ – повышение, ↔ – без изменений, ↓ – снижение

** При совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.

***Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.

Особые указания

Действие на скелетную мускулатуру

У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру: напр., развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГИГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг.

В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях сообщался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости (см. раздел Побочное действие).

В контролируемых исследованиях с совместным приемом эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (≥3 ВГН).

Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет > 3х ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно — повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина равной 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.

Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип® Плюс у них не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика).

Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности, дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел Побочное действие). В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере, каждые 3 месяца).

Определение активности креатинфосфокиназы

Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.

Капсулы Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип® Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.

Перед началом лечения

Розулип® Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ?КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (?5 ВГН).

Во время лечения

Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.

В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и производные фиброевой кислоты (в том числе, гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Розулип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств.

Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).

Этническая принадлежность пациентов

Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европейцами (см. разделы Способ применения и дозы и Фармакокинетика).

У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать, как пользу от снижения липидов при применении Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы Розулип® Плюс (см. разделы Способ применения и дозы и Фармакокинетика).

Интерстициальные заболевания легких

В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% – в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6–6,9 ммоль/л).

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип® Плюс и фенофибрат, подозреваетсяа развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию (см. разделы Взаимодействие с другими лекарственными средствами и Побочное действие).

Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения ((МНО); см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния Розулип® Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Форма выпуска

Капсулы 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг.

По 10 капсул в блистере из комбинированной пленки «cold» (OПA/ал.фольга/ПВХ)/ал.фольга.

3, 6 или 9 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Держатель регистрационного удостоверения

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия

1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38, Hungary

Наименование и фактический адрес организации-производителя лекарственного препарата

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия

9900 Кёрменд, Матяш Кирай, ул., 65

(производитель готовой лекарственной формы);

1165 Будапешт, Бекеньфельди ул., 115-120 (первичная, вторичная упаковка, выпускающий контроль качества)

Претензии потребителей следует направлять по адресу

ООО «ЭГИС-РУС», Россия

121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, д. 8, телефон: (495) 363-39-66

Директор по регистрации лекарственных средств

Представительства ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» (Венгрия) г. Москва Творогова Е.В.

Источник