кларитромицин при язве желудка с какими лекарствами принимать

Опыт применения кларитромицина в 7- и 14-дневных схемах эрадикационной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

Последние десятилетия ознаменовались выдающимися успехами в изучении этиологии и патогенеза язвенной болезни (ЯБ). В настоящее время с уверенностью можно говорить о значительной роли Helicobacter pylori (H. pylori) как основного этиопатогенетического

Последние десятилетия ознаменовались выдающимися успехами в изучении этиологии и патогенеза язвенной болезни (ЯБ). В настоящее время с уверенностью можно говорить о значительной роли Helicobacter pylori (H. pylori) как основного этиопатогенетического фактора многих заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе и язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) [1].

На сегодняшний день стандартом лечения ЯБ, ассоциированной с H. pylori, является эрадикационная терапия, направленная на полное уничтожение вегетативных и кокковых форм H. pylori в слизистой оболочке ЖКТ. Согласно II и III Маастрихтским соглашениям, эрадикационная терапия делится на две линии. В качестве основной схемы первой линии III Маастрихтское соглашение рекомендует применять прежнюю тройную схему эрадикации с включением ингибитора протонной помпы (ИПП), амоксициллина и кларитромицина, но пролонгированную до 14 дней. Двухнедельный режим тройной терапии позволяет увеличить уровень эрадикации на 12% в сравнении с 7-дневным режимом. Однако и 7-дневная терапия по-прежнему может применяться, если качественными «локальными исследованиями» доказана ее эффективность и рентабельность [9, 10].

В многочисленных исследованиях показана высокая эффективность схем эрадикации, включающих кларитромицин [2, 3]. Среди всех применяемых для эрадикации антибиотиков этот препарат обладает максимальным бактерицидным эффектом в отношении H. pylori. Кларитромицин кислотоустойчив. К другим положительным свойствам кларитромицина относят синергизм с ИПП, а также его иммуномодулирующий и умеренный противовоспалительный эффекты [5, 6].

Кроме эффективности, важными аспектами применения различных схем антихеликобактерной терапии являются стоимость курса лечения и частота развития побочных эффектов [4].

В этой связи нами было проведено исследование, целью которого явилось изучение эффективности 7- и 14-дневной схемы эрадикации H. pylori с включением рабепразола, кларитромицина (Кларбакт) и амоксициллина у больных ЯБ ДПК.

Материалы и методы

В соответствии с целью исследования нами было обследовано 60 пациентов с ЯБ ДПК, отвечающих следующим критериям включения/исключения:

Критерии включения: ЯБ ДПК, ассоциированная с H. pylori, в стадии обострения; пациенты мужского и женского пола; возраст от 18 до 70 лет; пациенты стационара; пациенты, давшие согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: гиперчувствительность к ИПП, кларитромицину или амоксициллину; осложнения ЯБ ДПК: продолжающееся кровотечение, перфорация, стеноз; прием антибиотиков, висмутсодержащих препаратов, ИПП в течение предшествующих 4 нед; прием нестероидных противовоспалительных препаратов за месяц до начала исследования; тяжелая сопутствующая патология (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, декомпенсированный сахарный диабет, ВИЧ и др.); психические заболевания, в том числе в анамнезе; беременность или лактация; невозможность или нежелание дать информированное согласие на участие в исследовании.

Всего в исследование было включено 40 мужчин (66,7%) и 20 женщин (33,3%), страдающих ЯБ ДПК. Средний возраст пациентов составил 44 года. Длительность анамнеза ЯБ колебалась в пределах от нескольких недель (23,3% пациентов) до 10 (56,7%) и более лет (20,0%). Доля больных, имеющих наследственную отягощенность по ЯБ ДПК, составляла 16,6%. Сопутствующая патология желчевыводящих путей, поджелудочной железы, пищевода имелась у 30,0% пациентов. Все заболевания находились в стадии ремиссии.

Всем больным были проведены традиционные клинические и лабораторные обследования, а также эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка.

Диагностика инфекции H. pylori осуществлялась с помощью 13С-уреазного дыхательного теста (УДТ) и исследования по методу полимеразной цепной реакции (ПЦР) биоптатов антрального отдела и тела желудка. Для проведения УДТ использовался «13С-Карбамид-Тест», 13С изотоп 99% обогащения. Измерение 13С в пробах выдыхаемого воздуха проводилось на масс-спектрометре BreathMAT Plus N 9720. Определение ДНК H. pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка осуществлялось наборами реагентов «Хеликопол». Контроль эрадикации H. pylori осуществлялся теми же методами, что и диагностика. Эрадикация рассматривалась как успешная, если через 6 нед после окончания эрадикационной терапии результаты 13С-уреазного дыхательного теста и данные метода ПЦР-диагностики были отрицательными.

Все больные ЯБ ДПК были разделены на две однородные группы по 30 человек в каждой. Пациенты первой группы в течение 7 дней получали рабепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин (Кларбакт) 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день. Пациенты второй группы получали аналогичную терапию, но в течение 14 дней.

Оценивалось влияние данных режимов эрадикационной терапии на клиническую картину ЯБ ДПК, ассоциированной с H. pylori, сроки рубцевания язвенного дефекта, показатели эрадикации H. pylori и частота возникновения побочных эффектов.

Результаты исследования

У большинства обследованных больных (95,0%) в клинической картине ЯБ ДПК преобладал болевой абдоминальный синдром. У 28,3% боль являлась единственной жалобой. Чаще регистрировались поздние и голодные боли выраженного или умеренного характера с локализацией в эпигастральной и пилородуоденальной областях (95%). Там же отмечалась локальная болезненность при пальпации передней брюшной стенки. Безболевая форма обострения ЯБ ДПК была обнаружена у 5,0% пациентов. Кроме этого, пациенты предъявляли жалобы на тяжесть в эпигастрии (33,3%), тошноту и рвоту (71,7%), отрыжку (35,0%), метеоризм (38,3%), запоры (26,7%) и неустойчивость стула (8,3%).

По данным ЭГДС, у 100% обследованных выявлен язвенный дефект слизистой оболочки ДПК, а у 76,7% больных имелась рубцовая деформация ДПК. Кроме того, у всех пациентов выявлялись признаки гастродуоденита, при этом частота выраженного и резко выраженного гастродуоденита составила 65,0%.

В целом клиническая картина заболевания у больных первой и второй групп была идентичной, что позволяет провести сравнение эффективности одно- и двухнедельных схем эрадикационной терапии в лечении ЯБ ДПК, ассоциированной с H. pylori.

Анализ динамики основных клинических проявлений ЯБ ДПК показал, что на день окончания эрадикационной терапии болевой абдоминальный синдром сохранялся только у 3,3% больных после двухнедельного лечения и у 6,7% больных к концу 7-дневной эрадикационной терапии. Однако и у этих пациентов болевой синдром заметно снизил интенсивность и постоянство.

Параллельно с купированием болевого синдрома регрессировал и диспептический синдром, причем динамика обратного развития синдрома желудочной диспепсии была практически идентична таковой у болевого синдрома. Так, тяжесть в эпигастральной области к концу лечения сохранялась у 13,3 и 6,7% больных в первой и второй группе соответственно. Синдром кишечной диспепсии сохранялся несколько дольше, однако и он к концу наблюдения был купирован у большинства пациентов. Так, метеоризм после окончания терапии отмечался у 16,6% пациентов первой и 13,3% пациентов второй группы. Однако через 6 нед после окончания терапии этот симптом сохранялся лишь у 3,3% больных в каждой группе.

В целом к концу проведения эрадикационной терапии удалось полностью купировать клинические проявления ЯБ ДПК у 83,4% пациентов первой группы и у 86,7% больных второй группы (табл.). При этом важно отметить, что практически полное купирование болевого синдрома и диспептических явлений достигается к концу первых-вторых суток от начала лечения.

У 10,0 и 13,3% больных в первой и второй группах соответственно на фоне проведения эрадикационной терапии возникли симптомы диспепсии. У 3,3% пациентов в первой группе и 6,7% во второй на фоне терапии было отмечено развитие умеренно выраженного диарейного синдрома, расцененного нами как так называемый синдром mild illness. При этом все указанные побочные эффекты антихеликобактерной терапии не повлияли существенно на самочувствие пациентов и не повлекли отмены проводимого лечения.

Нужно отметить следующее: по некоторым данным, процент побочных эффектов, возникающих на фоне эрадикационной терапии, достигает 47–63%. Это значительно больше, чем зарегистрировано нами даже на фоне 14-дневного лечения. Данный факт подтверждает хорошую переносимость больными тройной схемы антихеликобактерной терапии с включением Кларбакта [7, 8].

По данным контрольной ЭГДС, проводившейся на 21-й день от начала терапии, рубцевание язвенного дефекта было отмечено у 93,3% больных первой группы и у 100% больных второй группы. К контрольному сроку оценки эрадикации (конец 6-й недели) у всех пациентов наблюдалась клинико-эндоскопическая ремиссия ЯБ ДПК. Параллельно отмечалась регрессия явлений гастродуоденита. Так, ко дню контроля эффективности эрадикации лишь у 13,3% пациентов в первой группе и 10,0% во второй сохранялись признаки умеренного гастродуоденита.

По данным контрольного УДТ и ПЦР-диагностики, эрадикация H. pylori была достигнута у 83,4% пациентов первой и у 96,7% пациентов второй группы.

Итак, двухнедельная схема тройной терапии позволяет повысить показатель успешной эрадикации H. pylori на 13,3%, что даже несколько выше цифры в 12%, указанной в Маастрихтских соглашениях [10]. При этом между 7- и 14-дневными режимами антихеликобактерной терапии нет каких-либо достоверных различий по клинической эффективности и частоте развития нежелательных явлений.

Выводы

Использование схем антихеликобактерной терапии с включением антибактериального препарата Кларбакт при ЯБ ДПК позволяет быстро и эффективно купировать клинические проявления заболевания, а также добиться рубцевания язвенного дефекта у 93,3% пациентов при 7-дневном режиме и у 100% пациентов при 14-дневном режиме эрадикационной терапии.

Тройная терапия с использованием Кларбакта позволяет добиться эрадикации H. pylori у 83,4% пациентов при 7-дневном режиме и у 96,7% пациентов при 14-дневном режиме лечения, что говорит о ее высокой эффективности.

Проведение эрадикационной терапии с включением Кларбакта сопровождается появлением незначительного, в сравнении с данными литературы, количества клинически значимых нежелательных явлений как при 7-, так и 14-дневном режиме лечения, что позволяет сделать вывод о хорошей переносимости данной схемы антихеликобактерной терапии.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Самсонов
Н. Н. Голубев
Р. А. Айвазова
Ю. А. Лежнева
МГМСУ, Москва

Источник

Эрадикационная терапия Helicobacter Pylori

Марина Поздеева о принципах и схемах антихеликобактерной терапии

Колонизация Helicobacter pylori поверхности и складок слизистой оболочки желудка значительно затрудняет антибактериальную терапию. Успешная схема лечения основана на сочетании препаратов, которые предотвращают возникновение резистентности и настигают бактерию в различных участках желудка. Терапия должна гарантировать, что даже небольшая популяция микроорганизмов не останется ­жизнеспособной.

Эрадикационная терапия Helicobacter pylori включает комплекс нескольких препаратов. Распространенная ошибка, которая зачастую приводит к непредсказуемым результатам, — замена даже одного хорошо изученного препарата из стандартной схемы на другой препарат той же ­группы.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Терапия ИПП доказала эффективность в различных клинических исследованиях. Хотя in vitro ИПП и оказывают прямой антибактериальный эффект на H. pylori, тем не менее они не играют важной роли в эрадикации ­инфекции.

Механизм синергии ИПП при сочетании с противомикробными препаратами, который повышает клиническую эффективность эрадикационной терапии, полностью не установлен. Предполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности метронидазола и кларитромицина, в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается, и концентрация, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных ­препаратов.

Препараты висмута

Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК — наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжелые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая ее ­целостность.

Метронидазол

H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол — это пролекарство, которое в процессе метаболизма проходит активацию бактериальной нитроредуктазой. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК и бактерия ­погибает.

Кларитромицин

Кларитромицин, 14‑членный макролид, представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако в отличие от эритромицина он более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения. Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной эрадикационной терапии хеликобактер пилори с использованием кларитромицина дает положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию ­антибиотика.

В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространенности устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori. Нет никаких доказательств того, что увеличение дозы кларитромицина позволит преодолеть проблему антибиотикорезистентности к ­препарату.

Амоксициллин

Антибиотик пенициллинового ряда, амоксициллин и структурно, и по спектру активности очень близок к ампициллину. Амоксициллин стабилен в кислой среде. Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, действует и местно, и системно после абсорбции в кровоток и последующего проникновения в просвет желудка. H. pylori демонстрирует хорошую чувствительность к амоксициллину in vitro, однако для эрадикации бактерии требуется комплексная ­терапия.

Тетрациклины

Точкой приложения тетрациклинов является бактериальная рибосома. Антибиотик прерывает биосинтез белка и специфически связывается с 30‑S субъединицей рибосомы, исключая добавление аминокислот к растущей пептидной цепи. Тетрациклин доказал in vitro эффективность против H. pylori и сохраняет активность при низком ­pH.

Показания к эрадикационной терапии

В соответствии с принципами, утвержденными в Маастрихте в 2000 году (the Maastricht 2–2000 Consensus Report), эрадикация H. pylori настоятельно ­рекомендуется:

Необходимость проведения эрадикационной терапии пациентам с функциональной диспепсией, ГЭРБ, а также лицам, длительно принимающим нестероидные противовоспалительные препараты, пока остается предметом дискуссий. Доказательств того, что эрадикация H. pylori у подобных больных влияет на течение заболевания, нет. Однако хорошо известно, что у лиц с H. pylori, страдающих неязвенной диспепсией и корпус-преобладающим гастритом, повышается риск развития аденокарциномы желудка. Таким образом, эрадикацию H. pylori следует рекомендовать также и пациентам с неязвенной диспепсией, особенно если в гистологии выявляется корпус-преобладающий ­гастрит.

Аргумент против антихеликобактерной терапии у пациентов, принимающих НПВП, таков: организм защищает слизистую оболочку желудка от повреждающего действия лекарственных препаратов, повышая активность циклооксигеназы и синтез простагландина, а ИПП снижают естественную защиту. Тем не менее ликвидация H. pylori до назначения НПВП достоверно снижает риск язвенной болезни на фоне последующего лечения (исследование американских ученых под руководством Франсиса Чана (Francis K. Chan), опубликованное в The Lancet в 1997 ­году).

Эрадикационная терапия

Несмотря на применение комбинированных схем лечения, у 10–20 % пациентов, инфицированных H. pylori, не удается достичь элиминации возбудителя. Наилучшей стратегией считается подбор наиболее эффективной схемы лечения, однако не следует исключать возможность использования двух и даже более последовательных схем в случае недостаточной эффективности терапии ­выбора.

В случае неудачной первой попытки эрадикации H. pylori рекомендуют сразу перейти к терапии второй линии. Посев на чувствительность к антибиотикам и переход на схемы терапии спасения показан только тем пациентам, у которых терапия второй линии также не приведет к эрадикации ­возбудителя.

Одной из самых эффективных «схем спасения» является комбинация ИПП, рифабутина и амоксициллина (или левофлоксацина по 500 мг) на протяжении 7 дней. Исследование итальянских ученых, проведенное под руководством Фабрицио Перри (Fabrizio Perri) и опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2000 году, подтвердило, что схема с рифабутином эффективна против штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину или метронидазолу. Однако высокая цена рифабутина ограничивает его широкое ­применение.

Данные исследований подтверждают, что 10‑дневная схема терапии спасения, включающей рабепразол, амоксициллин и левофлоксацин, гораздо эффективнее, чем стандартная эрадикационная терапия второй линии (исследование итальянских ученых под руководством Энрико Ниста (Enrico C Nista), опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2003 ­году).

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Кларитромицин как неотъемлемый компонент антихеликобактерной терапии

Статья посвящена рассмотрению современных схем лечения инфекции Helicobacter pylori и месту в них кларитромицина. Приведены современные рекомендации международных консенсусов Маастрихт Обсуждаются возможные пути решения основных проблем, связанных с ростом резистентности H. pylori к антибиотикам. Изложены основные причины ее развития. Особое внимание уделено перспективам применения новых схем терапии, в частности последовательному режиму эрадикации с включением кларитромицина, и качеству антибактериальных лекарственных средств.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, антихеликобактерная терапия, кларитромицин, микробная резистентность, генерики

Открытие инфекции Helicobacter pylori, признание ее важной роли в этиопатогенезе язвенной болезни (ЯБ) желудка и 12-перстной кишки, активного хронического антрального гастрита (тип В), атрофического гастрита, некардиального рака и MALT-лимфомы желудка во многом принципиально изменило сложившиеся ранее подходы к профилактике и лечению перечисленных распространенных заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На первый план помимо широко применявшихся ранее цитопротекторов и антисекреторных препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы (ИПП), вышла антибактериальная терапия.

Огромное внимание, уделяемое пилорическому хеликобактеру на протяжении последних десятилетий, было полностью оправданно полученными клиническими результатами. В странах Европы, Северной Америки и Австралии, где систематически проводились разработка и внедрение в широкую практику эффективных методов диагностики и лечения инфекции H. Pylori, отмечены значительное снижение заболеваемости хеликобактер-ассоциированной ЯБ и хроническим гастритом, а также тенденция к снижению распространенности рака желудка [28, 33].

Показания и условия проведения антихеликобактерной терапии

На сегодняшний день предложено значительное количество различающихся по составу и длительности лечения схем антихеликобактерной терапии, обязательным компонентом которых являются антибиотики. Положительный эффект эрадикации инфекции H. pylori на течение и прогноз ассоциированных с ней заболеваний доказан в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, отражен в мета-анализах этих исследований и международных консенсусах Маастрихт I-III [33, 34].

Основными показаниями к диагностике инфекции H. pylori и проведению антихеликобактерной терапии служат [33]:

1. ЯБ и 12-перстной кишки:

2. Канцерпревенция желудка:

3. Другие показания:

Антибактериальные лекарственные средства, используемые в схемах антихеликобактерной терапии, в идеале должны иметь ограниченный спектр действия, стабильность и активность в любой рН-среде (кислой, нейтральной и слабощелочной). Важным является способность антибиотика проникать в слой слизи без уменьшения антимикробных свойств либо из просвета желудка, либо из кровотока со стороны собственной пластинки. Комбинация антибактериальных препаратов должна обеспечивать высокую эффективность эрадикации H. pylori, быть экономически приемлемой, лишенной серьезных побочных эффектов и простой, что важно для поддержания высокой приверженности лечению. Оптимальным является сочетание в схемах компонентов, обладающих синергичным взаимодействием.

К сожалению, достаточно много причин ограничивают выбор антибиотиков для включения их в схемы лечения инфекции H. pylori. К основным причинам относят: избирательное действие препарата даже в пределах одной группы на рост и выживаемость микроорганизма, наличие антибиотикорезистентности и побочные эффекты терапии. Важно учитывать не только механизмы действия и антибактериальную активность препаратов in vitro, но и реальную эффективность антибиотиков в отношении H. pylori в условиях агрессивной среды желудка и 12-перстной кишки, которая может существенно отличаться от лабораторных данных.

Принципы лечения инфекции H. pylori

В целом за последние десять лет принципы лечения инфекции H. pylori не претерпели существенных изменений. Третьим Маастрихтским соглашением рекомендовано применять стандартные комбинации антибиотиков с ИПП и препаратами висмута с выделением схем терапии первой и второй линий [7, 33].

Терапию начинают со схемы первой линии на основе кларитромицина:

Длительность лечения рекомендовано пролонгировать с 7 до 14 дней, что достоверно повышает эффективность эрадикации на 12 % по сравнению с 7-дневным режимом терапии и снижает вероятность развития вторичной резистентности H. pylori к кларитромицину. По нашим данным, двухнедельная схема лечения позволяет повысить показатель успешной эрадикации H. pylori на 13,3 %. При этом, если в качественных «локальных » исследованиях доказана эффективность и рентабельность 7-дневной схемы тройной терапии первой линии, то последняя может продолжать применяться в клинической практике [6, 12].

По рекомендациям III Маастрихтского соглашения в качестве терапии первой линии может применяться схема в составе ИПП, кларитромицина и метронидазола. Однако назначение данной комбинации может быть оправданно в тех случаях, когда резистентность наиболее распространенных штаммов H. pylori в данном регионе к метронидазолу не превышает 40 %. В России этот порог вследствие широкого и часто бесконтрольного назначения метронидазола, к сожалению, преодолен и его использование в составе тройной эрадикационной схемы первой линии является нецелесообразным [5].

Говоря о препаратах, входящих в состав схем первой линий эрадикации, следует подчеркнуть основные свойства кларитромицина позволяющие ему оставаться незаменимым компонентом антихеликобактерной терапии.

Кларитромицин в схемах антихеликобактерной терапии

Кларитромицин обладает липофильными свойствами и хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, в т. ч. в желудочный секрет, создавая там высокие и стабильные концентрации. Его действие связано с блокадой синтеза белка за счет обратимого связывания с 508-субъединицей рибосомы и является бактериостатическим. Однако при достижении в очаге инфекции концентрации, в 2-4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию, он может оказывать и бактерицидное действие, что, возможно, обусловливает его дозозависимый эффект при антихеликобактерной терапии. Помимо этого кларитромицин обладает выраженной противовоспалительной активностью, обусловленной его способностью ингибировать продукцию провоспалительных и стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов [2].

С учетом того факта, что кларитромицин и амоксициллин эффективны в отношении делящихся микроорганизмов, для обеспечения антимикробной активности важное значение имеет их комбинация с ИПП. Кроме того, поддержание уровня рН в желудке выше 3 с помощью антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации кларитромицина (период полураспада в желудочном соке при рН 1 составляет 1, а при рН 7-205 часов), обеспечивая полноценную эрадикацию H. pylori [8].

Важным свойством кларитромицина является синергизм с омепразолом, в процессе которого фармакокинетическое взаимодействие данных препаратов осуществляется на уровне изоферментов цитохрома Р450. Кларитромицин не влияет на кислотную продукцию, но его применение в сочетании с омепразолом вызывает достоверное повышение степени ощелачивания желудка по сравнению с изолированным приемом ИПП. При назначении кларитромицина и омепразола концентрация последнего в крови и время его полувыведения увеличиваются. Аналогичные изменения фармакокинетики отмечаются и у кларитромицина при одновременном приеме с омепразолом, причем наблюдается линейное увеличение концентрации кларитромицина в слизистой оболочке желудка и желудочной слизи. Также доказано наличие синергизма кларитромицина с пантопразолом, лансопразолом и эзомепразолом [26, 42].

В случае неэффективности антихеликобактерной терапии первой ступени (отсутствие эрадикации Н. pylori через 6 недель после полной отмены антибиотиков и антисекреторных препаратов) в течение 7 дней назначают четырехкомпонентную схему антихеликобактерной терапии второй линии:

При этом следует иметь в виду, что использование висмута в эрадикационных схемах позволяет преодолевать резистентность пилорического хеликобактера к метронидазолу [4, 13, 33].

Вместе с тем, если резистентность H. pylori к кларитромицину в регионе превышает 20 % либо у пациента имеется гиперчувствительность к амоксициллину или кларитромицину, оправданным является применение стандартной четырехкомпонентной схемы на основе висмута в качестве альтернативной терапии первой линии. При этом эффективность трех- и четырехкомпонентных схем приблизительно одинакова, составляя 85 и 87 % соответственно. Недостатками данного варианта лечения служат: сложный для пациентов четырехразовый режим приема препаратов, необходимость принимать значительное количество таблеток и большее число побочных эффектов [22, 31]. При наличии в регионе высокого уровня устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori применение четырехкомпонентных схем на основе висмута достоверно эффективнее тройной терапии [19]. Прием большого количества лекарств по достаточно сложной схеме нередко значительно снижает приверженность пациента проводимому лечению, что является второй по частоте причиной неудачи антихеликобактерной терапии. Данную проблему попытались решить путем создания комплексного средства, содержащего в одной капсуле препарат висмута, тетрациклин и метронидазол. Клинические испытания по его применению в сочетании с ИПП, проведенные в США и Европе, показали высокий результат. Процент эрадикации при 10-дневном курсе составил 87,7-93,0 %. В России данная лекарственная комбинация, к сожалению, не зарегистрирована [32, 38].

Резистентность Н. pylori к антибиотикам

Многоцентровые исследования, проведенные в Европе, показали наличие разного уровня устойчивости H. pylori к кларитромицину. В Северной Европе резистентность к данному антибиотику находится на уровне 5-15 %, в то время как в странах Южной Европы этот показатель составляет уже 21-28 % [14, 18, 35]. В Турции резистентность к кларитромицину зарегистрирована в 44-48 % случаев [39]. В США в 1999-2003 гг. число больных хеликобактер-ассоциированными заболеваниями, контаминированных резистентными к кларитромицину штаммами бактерии H. pylori, составляло 10-12 %, однако на Аляске этот показатель находился на уровне 31 % [11, 35].

В то же время в России 20 %-ный рубеж резистентности к кларитромицину еще не преодолен, что дает возможность сохранить тройную терапию на основе кларитромицина в качестве эрадикационной схемы первой линии и рекомендовать ее к широкому использованию для лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori.

Кроме этого в качестве второй линии эрадикации могут использоваться схемы тройной терапии, включающие ИПП в стандартной дозе и амоксициллин (1000 мг 2 раза/сут) в комбинации с тетрациклином (500 мг четыре раза/сут) или фуразолидоном (200 мг 2 раза/сут) [33].

В том случае если применение первой и второй линии антихеликобактерной терапии не приводит к эрадикации Н. pylori, дальнейшую тактику ведения пациента следует выбирать после определения чувствительности Н. pylori ко всем антибиотикам, использующимся в схемах эрадикации.

Несмотря на наличие освещенных выше стандартных рекомендаций, базирующихся на многочисленных исследованиях, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах, продолжается активный поиск новых способов проведения антихеликобактерной терапии. Это связано в первую очередь со снижением эффективности терапии первой линии, что вызвано достаточно быстрым ростом резистентности Н. pylori к антибиотикам. Около трети случаев неудачи эрадикации при применении стандартной терапии первой линии связаны с наличием резистентности к кларитромицину.

Резистентность Н. pylori к антибиотикам подразделяется на первичную, которая всегда является следствием предшествующего лечения макролидным антибиотиком по поводу другой нозологии, и вторичную. Вторичная резистентность обусловлена приобретенной мутацией микроорганизма в процессе эрадикационной терапии.

Основные причины развития резистентности к кларитромицину:

При определении чувствительности H. pylori к антибиотикам наибольшее клиническое значение имеет резистентность данной бактерии к кларитромицину. Механизм формирования устойчивости пилорического хеликобактера к кларитромицину заключается в появлении мутаций, которые ведут к конформационным изменениям в рибосомах бактериальной клетки, являющихся мишенями действия антибиотика [3, 35].

Основные пути профилактики и преодоления резистентности H. pylori к антибиотикам, в частности к кларитромицину:

В последнее время был предложен ряд методов молекулярной диагностики, позволяющих обнаружить мутации, ведущие к развитию резистентности. Из наиболее перспективных следует отметить методику определения специфических последовательностей рибосомальной ДНК с помощью полимеразной цепной реакции, которая помимо выявления резистентности может использоваться и как эффективный метод диагностики хеликобактериоза при исследовании кала и биоптатов слизистой оболочки желудка [43]. В то же время III Маастрихтское соглашение рекомендует применять определение чувствительности к кларитромицину только в случае неудачи второй линии антихеликобактерной терапии либо если распространенность штаммов H. pylori, резистентных к нему, в данной популяции превышает 20 %.

Последовательная антихеликобактерная терапия

Более того, показана эффективность последовательной терапии в отношении кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori. Успех антихеликобактерной терапии достигнут у 89 % пациентов при применении последовательной схемы и лишь у 44 % больных, получавших стандартную тройную терапию [45]. Истинные причины такой высокой результативности до конца не ясны. Предполагается, что прием амоксициллина снижает степень бактериального обсеменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, увеличивая тем самым эффективность комбинации кларитромицина и тинидазола. Возможно также, что амоксициллин, нарушая синтез клеточной стенки H. pylori, предупреждает появление в ней мембранных каналов, через которые может осуществляться активное выведение (эффлюкс) кларитромицина из микробной клетки.

В то же время в других странах, включая Россию, крупных исследований последовательной терапии не проводилось. Пока нет работ и по сравнению этого нового режима лечения инфекции H. pylori с 14-дневными схемами тройной терапии и четырехкомпонентной схемой на основе висмута. Дальнейшие работы по изучению данного перспективного варианта антихеликобактерной терапии позволят, по-видимому, установить точное место последовательного режима в системе первой и второй линий эрадикации.

Варианты второй линии эрадикации

Помимо последовательной терапии рассматриваются различные варианты второй линии эрадикации, отличающиеся от классической квадротерапии, рекомендованной III Маастрихтским консенсусом.

На сегодняшний день в случае неудачи эрадикации возможны три варианта дальнейших действий:

Если в схему первой линии входил кларитромицин, он не должен использоваться на втором этапе. Возможно, исключение может составить последовательный режим терапии, первые результаты применения которого способны свидетельствовать о возможности преодоления резистентности к данному антибиотику [45].

В качестве терапии «спасения» обсуждаются три потенциальных варианта 10-дневной схемы лечения: к ИПП (в стандартной дозировке 2 раза в сутки) и амоксициллину (1000 мг 2 раза в сутки) добавляется левофлоксацин (250 мг 2 раза в сутки) либо фуразолидон (200 мг 2 раза в сутки), либо рифабутин (150 мг 2 раза в сутки).

Наиболее изучена и перспективна схема с включением левофлоксацина, которая по сравнению с четырехкомпонентной терапией лучше переносится и приводит к успешной эрадикации в 81-87 % случаев. При этом 10-дневный режим лечения превосходит 7-дневный, а доза 500 мг так же эффективна, как и 1000 мг [25, 41]. Предпринимаются попытки модифицировать схему на основе левофлоксацина. В исследовании, в котором амоксициллин был заменен тинидазолом, уровень эрадикации при 7-дневном режиме терапии второй линии составил 84 % [23].

Вторая линия эрадикации с включением фуразолидона менее изучена, однако имеет небольшую стоимость по сравнению с другими схемами «спасения». Эрадикация H. pylori при ее использовании, по разным данным, составляет от 52 до 85 % [29, 46].

Схемы с применением рифабутина эффективны у 74-91 % пациентов, однако рифабутин значительно уступает левофлоксацину в качестве основы терапии третьей линии и способен вызывать ряд серьезных побочных эффектов. Кроме того, рифабутин используется в терапии туберкулеза, и в нашей стране по понятным причинам его назначение в качестве антихеликобактерного препарата является нецелесообразным [10, 24, 36].

Проблема качества антибактериальных препаратов

Помимо резистентности H. pylori и низкой приверженности пациентов лечению важным фактором, который может способствовать неудаче антихеликобактерной терапии, является качество препаратов, входящих в схемы эрадикации.

При этом выделяют три типа эквивалентности оригинальных и генерических фармакологических препаратов: фармацевтическая эквивалентность, фармакокинетическая эквивалентность и клиническая терапевтическая эквивалентность [1].

Не менее важной является терапевтическая эквивалентность оригинального препарата и генерика, которая определяется после проведения клинических сравнительных исследований. Данные по эффективности и безопасности оригинального препарата нельзя полностью переносить на его генерики.

Особенно большое значение имеет выбор оригинального или генери-ческого препарата при проведении антибактериальной терапии, в частности эрадикации инфекции H. pylori. Низкая антимикробная активность препарата может вести к снижению клинической эффективности терапии и нарастанию распространенности резистентных штаммов бактерий. В связи с этим интересна работа, в которой представлены результаты сравнительного исследования качества оригинального кларитромицина (Клацида, Эбботт Лэбораториз, США) и 65 его генериков из 18 стран Европы, Латинской Америки, Азии, Африки и Тихоокеанского региона. У 9 % образцов, в т. ч. и европейских производителей, содержание кларитромицина не соответствовало стандартам компании разработчика оригинального препарата (95-105 % от дозы указанной на упаковке). Это особенно важно при проведении эрадикации, т. к. кларитромицин в этом случае имеет четкую дозозависимую эффективность. Из 50 исследованных в данном эксперименте генериков 34 % показали меньшую скорость высвобождения активного кларитромицина при растворении по сравнению с оригинальным препаратом. Однако большинство из них уложились в нормы растворимости (80 % препарата за 30 минут), установленные Эбботт Лэбораториз для данного антибиотика. Значительное число (19 %) генериков имело превышение рекомендованного компанией Эбботт 3 %-ного лимита посторонних примесей. При этом 30 % лекарственных средств превысили 0,8 %-ный лимит по диоксиметилэритромицину А.

Достаточно большое число генерических препаратов в целом не эквивалентно оригинальному кларитромицину in vitro. В то же время практическое значение этих данных нуждается в уточнении при проведении сравнительных клинических испытаний [37].

Нельзя забывать о возможности приобретения и использования пациентами фальсифицированных антибактериальных препаратов, которые, по данным ВОЗ, являются самой часто подделываемой группой лекарственных средств. В частности, на первом месте в мире по частоте фальсификации стоит амоксициллин. Последствиями применения таких «лекарств» служат не только неудача антихеликобактерной терапии, разочарование больных в результатах лечения и формирование антибиотикорезистентности, но и развитие серьезных осложнений [9].

Заключение

Таким образом, благодаря своей эффективности и безопасности кларитромицин (Клацид) продолжает оставаться в России неотъемлемой составляющей антихеликобактерной терапии первой линии. Широкие перспективы применения кларитромицина в схемах как первой, так и второй линий эрадикации связаны с дальнейшей разработкой и внедрением последовательных схем терапии, которые, по-видимому, позволят преодолеть устойчивость H. pylori к данному антибиотику и повысить эффективность лечения даже в регионах с высокой антибиотикорезистентностью.

Источник