карбоцистеин при каком кашле принимать
Применение карбоцистеина в терапии респираторной паталогии у детей
Опубликовано в журнале:
«Современная педиатрия», 2012, №4(44), с. 1–6
Ю.В. Марушко
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца
Резюме. Кашель является частым поводом обращения родителей к педиатру. В подавляющем большинстве случаев он является симптомом заболеваний респираторной системы и ЛОР-органов у детей, диагностировать которые помогает тщательный сбор анамнеза, в том числе выяснение специфических характеристик кашля, объективный осмотр и данные лабораторно-инструментальных обследований. Препарат карбоцистеина Флюдитек является эффективным и безопасным в комплексном лечении заболеваний дыхательной системы и ЛОР-органов у детей и может быть рекомендован к применению в педиатрической практике.
Ключевые слова: кашель, дети, карбоцистеин, Флюдитек.
Респираторная патология — одна из важных проблем современной педиатрии. Она занимает первое место в структуре заболеваемости детского населения. Респираторная патология проявляется рядом симптомов. Наиболее распространенная жалоба при обращении за медицинской помощью к врачу — это кашель [24]. Это объясняется тем, что данный симптом в подавляющем большинстве случаев вполне справедливо связывают с острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). На десятый день от начала острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) кашель продолжается почти у половины детей, на четвертой неделе — у каждого десятого [29]. Кроме того, популяционные исследования показывают, что треть детей и/или их родителей предъявляют жалобы на кашель в отсутствие других признаков ОРВИ [17]. Исходя из выше сказанного, механизмы возникновения кашля у детей, его дифференциальная диагностика и принципы лечения являются актуальными вопросами в педиатрии.
Кашлевой рефлекс (КР) возникает при воздействии механических (инородные тела, слизь) и химических раздражителей на ирритативные рецепторы на конце миелинизированных нервных волокон с «быстрым» проведением и медиаторов воспаления на С-рецепторы на конце немиелинизированных нервных волокон с «медленным» проведением [12]. Рефлексогенные кашлевые зоны, содержащие указанные рецепторы, лежат на всей протяженности дыхательных путей вплоть до дыхательных бронхиол. Рецепторы имеют наибольшую густоту расположения по задней стенке трахеи, в области ее киля и мест бифуркации бронхов [24]. Кроме того, КР вызывается при механическом раздражении механорецепторов наружного слухового прохода и барабанной перепонки, плевры и перикарда [21]. КР присутствует с периода новорожденности, однако его «зрелость» зависит от степени доношенности ребенка. Так, A.B. Chang и J.G. Widdicombe (2007) показали, что КР может быть вызван механическим раздражением у 90% доношенных новорожденных и только у 10% с гестационным возрастом в 27 недель [20].
Различные заболевания или фармакологические агенты могут изменять порог чувствительности КР. При снижении порога чувствительности КР неспецифические раздражители средней силы (например прохладный воздух, пыль, небольшое количество слизи), которые в обычной ситуации не способны вызвать КР, в подобном случае могут его активировать. Подобная повышенная чувствительность КР была показана после перенесенной ОРВИ при так называемом «поствирусном» кашле. Однако данная этиология ограничивается временными рамками в 2 месяца. Так, N.H. Kwon et al. (2006) показали, что менее 5% детей с продолжительностью кашля более 8 недель имели постинфекционный его генез, в то время как у остальных был лабораторно диагностирован коклюш [19].
Редкие кашлевые толчки являются физиологичными. Так, дети, не имеющие какой-либо респираторной патологии, могут покашливать от 10 до 15 раз за день, больше утром, что не является признаком патологии [12].
При сборе анамнеза и при объективном осмотре наиболее информативными характеристиками кашля являются длительность кашля, его характер, отношение кашля ко времени суток, возраст ребенка [24]. Согласно Рекомендациям Британского торакального общества по диагностике и лечению кашля у детей (2008), кашель длительностью до 3 недель считается остро возникшим, 3–8 недель — затяжным, а более 8 недель — хроническим [26]. Характер кашля может быть специфическим (его паттерн указывает на этиологию заболевания) или неспецифическим [24]. Кроме того, по характеру различают сухой и влажный (непродуктивный и продуктивный) кашель.
Остро возникший кашель в подавляющем большинстве случаев характерен для ОРЗ [26]. При остром ларингите кашель имеет специфические черты «лающего», при этом сопровождается осиплостью голоса. Наличие острого стенозирующего ларинготрахеита характеризуется двумя упомянутыми симптомами, а также появлением инспираторной одышки [5]. При остром трахеите кашель имеет характер глубокого, надсадного, болезненного. Влажный остро возникший кашель характерен для острого простого бронхита с третьего-пятого дня заболевания, кашлевые толчки при этом заканчиваются отхождением мокроты, возникая вновь при ее накоплении [12]. При пневмонии кашель может быть продуктивным с первых дней болезни. При этом выраженный синдром системного воспалительного ответа, дыхательная недостаточность, локальные перкуторные и аускультативные изменения в легких и очаговые изменения на рентгенограмме органов грудной полости подтверждают диагноз. Если пневмония вызвана внутриклеточными атипичными возбудителями (микоплазменная, хламидийная и т.д.), кашель долгое время может оставаться сухим и навязчивым, аускультативно помимо локальных изменений (ослабление дыхания, мелкопузырчатые хрипы) может присоединяться бронхообструктивный синдром, а на рентгенограмме вместо четко локализированных теней более характерен симптом «матового стекла», указывающий на интерстициальный характер пневмонии.
При остром обструктивном бронхите и приступе бронхиальной астмы наблюдается развитие остро возникшего бронхообструктивного синдрома (БОС). При остром обструктивном бронхите и приступе бронхиальной астмы кашель часто имеет специфический «спастический» характер. Он непродуктивен, навязчив, часто имеет в конце свистящий обертон [12]. Для дифференциальной диагностики этих двух состояний наибольшее значение имеет связь БОС с другими признаками ОРЗ при остром обструктивном бронхите и отсутствие таковых на фоне наличия частых подобных приступов в анамнезе или установленного ранее диагноза при бронхиальной астме. Специфическим может быть также кашель при коклюше у детей младшего возраста, что позволяет заподозрить данную нозологию еще на сроках остро возникшего кашля (до 3 недель). Классической является картина приступа кашля, во время которого кашлевые толчки идут чередой, затем происходит судорожный свистящий вдох (реприз) и череда продолжается [7]. При плеврите кашель непродуктивный, сопровождается болями в грудной клетке, перкуторным притуплением и ослаблением дыхания на стороне выпота при экссудативном плеврите или шумом трения плевры при сухом. Остро возникший кашель на фоне полного здоровья у ребенка младшего возраста, чаще во время игры мелкими предметами, должен натолкнуть на мысль об аспирации инородного тела [12]. Затяжной кашель чаще всего является поствирусным и не требует специальной терапии. Он возникает после перенесенного ОРВИ с кашлем, длится, как правило, не более 8 недель и постепенно затухает. Коклюш у детей является второй по частоте причиной затяжного и хронического кашля, при этом у более старших детей, особенно получивших полный курс вакцинации АКДС, редко бывает классические приступы с репризами. Надежно определение в крови антитоксических антител, которые у заболевших, в отличие от привитых, присутствуют в высоких титрах [12]. Синдром постназального затекания слизи при хронических риносинуситах, аденоидитах также может стать причиной затяжного и хронического кашля.
Затяжной кашель с рождения, связанный с кормлениями, может быть следствием бронхопищеводного свища. В более старшем возрасте кашель, связанный с приемом пищи, может наблюдаться при дисфагии, когда ребенок поперхивается едой [15]. Хронический кашель (более 8 недель) может иметь психогенную природу. При этом кашель навязчивый, непродуктивный, усиливается при стрессе и переживании, пропадает во сне.
Хронический сухой кашель может возникать при длительном курении у подростков или при длительной экспозиции к сигаретному дыму (пассивное курение) у детей раннего возраста [15]. Хронический продуктивный кашель характерен для хронического бронхита, бронхоэктазов или муковисцидоза [12]. Ночной хронический кашель может указывать на бронхиальную астму или иметь другую аллергическую природу (например, аллергия на пух подушки, домашнюю пыль и т.д.). Гастроэзофагальный рефлюкс может приводить как к хроническому сухому, так и продуктивному кашлю. Рефлюкс обычно усиливается во время сна, в горизонтальном положении. Обнаружение утром мокрой подушки подкрепляет диагноз, а результаты фиброэзофагогастродуоденоскопии — подтверждают [15].
Существует множество препаратов, способных прямо или косвенно влиять на кашель.
Мукоактивные препараты, влияющие на характеристики секрета слизистой дыхательных путей, включают следующие группы:
Препарат карбоцистеин в практике врачей-педиатров
Нарушение секреторной функции органов дыхания — важная патологическая составляющая, которая всегда сопровождает острые и хронические болезни бронхов и лёгких, с закономерными клиническими проявлениями. Не так давно специалистами было доказано, что в качестве ведущих пусковых механизмов этих патологий следует рассматривать как воспалительный процесс, так и стресс оксидативного происхождения. В результате происходит нарушение секреторных механизмов в дыхательных путях. Что касается гиперсекреции слизистого отделяемого в респираторном тракте, именно её ведущие клиницисты мира рекомендуют ставить во главу угла при лечении бронхолёгочных инфекций.
Если острое или хроническое бронхолёгочное заболевание возникает у ребёнка, неотъемлемым компонентом терапии всегда должны быть препараты-муколитики. Педиатрическая практика богата использованием традиционных препаратов растительного происхождения, а также современных «синтетиков». Одним из самых известных муколитиков, обладающих непрямым действием, является препарат под названием карбоцистеин. Кроме того, у него эффективные муколитические и мукорегуляторные свойства.
Клинический эффект препарата
Его синтезировали в 30-е годы прошлого столетия, а применять стали, начиная с 1960 года — для лечения респираторный инфекций как мукорегулирующее средство. Лечебный эффект карбоцистеина обуславливают процессы, нормализующие работу клеток-желёз. Лекарство оказывает благотворное влияние на бокаловидные клетки слизистой бронхиального дерева, активизируя их фермент — сиаловую трансферазу. Карбоцистеин нормализует вязкость слизистого отделяемого, так как регулирует уровень сиаловой кислоты и фукозы в дыхательных путях. В результате происходит восстановление структуры эпителия бронхов и мукоцилиарного транспорта.
Также карбоцистеин восстанавливает структуру слизистых, регулируя работу бокаловидных клеток дыхательных путей (особенно в терминальных отделах бронхов). В целом, препарат:
Данные, полученные при современных исследованиях, показали, что карбоцистеин обладает ярко выраженным противовоспалительным и антиоксидантным действием. Благодаря ему противовоспалительные цитокины снижают свою активность в органах дыхания, а повреждённая эндотелиальная оболочка восстанавливается в короткие сроки. Как результат — становится меньше кашлевая чувствительность, тесно связанная с этими процессами. Кроме того, карбоцистеин высокоэффективен при наличии оксидантного стресса, уменьшая воспалительный процесс, который способны вызывать активные формы кислорода.
Лечебный эффект препарата распространяется на все уровни дыхательного тракта:
Основной клинический симптом, при котором следует назначать карбоцистеин — кашель и вязкая мокрота с трудностью её выведения. Препарат способствует нормализации эластичности и вязкости слизистого отделяемого, с последующим восстановлением мукоцилиарного клиренса.
Лекарственная форма, адаптированная к педиатрической практике
Поскольку это вещество плохо растворимо в жидкостях и обладает низким уровнем РН, специалисты разработали его лекформу, адаптированную как для детей, так и для взрослых. Это раствор карбоцистеина, известный под названием «Флюдитек» (сироп, обладающий приятным вкусом). Концентрация лекарства для взрослых составляет 5%, для детей — 2%. Г. Л. Балясинская и соавторы в своих публикациях сообщают, что «Флюдитек» гораздо быстрее купирует бронхообструкцию и кашель у детей младшего возраста, чем более популярный «Амброксол». Также Н.А. Соловьёва и соавторы свидетельствуют о результатах обследования детей 2-12 лет, которые регулярно получали карбоцистеин. Исследования подтвердили его высокий клинический результат, безопасности и хорошую переносимость у пациентов.
Не менее высокий клинический эффект сироп «Флюдитек» показывает, если его назначают детям и подросткам, которые повторно заболевают ОРВИ, затрагивающими нижние дыхательные пути. Если назначить его в первые дни болезни, препарат уменьшает её продолжительность, равно как и длительность таких симптомов как кашель и лёгочные влажные хрипы.
Препарат без опаски можно назначать маленьким детям, так как он не обладает опасными побочными действиями.
При каких заболеваниях препарат назначают детям?
Положительного мукоактивного действия можно достичь только при назначении комплексной терапии с усиленной гидратацией, корректной диетой и этиотропным лечением в виде противовирусных и антибактериальных средств.
Таким образом, речь идёт о современном лекарственном средстве, обладающим выраженным мукоактивным и мукорегулирующим действием. Карбоцистеин прекрасно подходит для лечения как острых, так и хронических болезней бронхов и лёгких, часто возникающих в детском возрасте.
Место карбоцистеина в амбулаторной педиатрической практике
В статье представлены сведения о современной мукоактивной терапии карбоцистеином при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, механизмах действия этого лекарственного средства, данных экспериментальных и клинических исследований, месте карбоцисте
The article covers the information on modern mucoactive carbocysteine therapy in acute and chronic bronchopulmonary diseases, mechanisms of the effect made by these preparations, findings of experimental and clinical studies, role of carbocysteine in outpatient pediatric practice.
Нарушение процессов секреции слизи дыхательных путей является важной составляющей в патогенезе как острых, так и хронических бронхолегочных заболеваний, обусловливая закономерные клинические проявления [1–3]. Недавние исследования показали, что воспаление и оксидативный стресс являются ведущими пусковыми механизмами гиперпродукции и секреции слизи дыхательных путей, что тесно коррелирует с исходами респираторных заболеваний. Многими врачебными сообществами мира официально признано, что гиперсекреция слизи респираторного тракта играет существенную роль при заболеваниях органов дыхания [4].
Поэтому муколитическая терапия является непременной составляющей в лечении острых и хронических заболеваний органов дыхания у детей [1]. В педиатрической практике широко используют как традиционные, растительные средства, так и препараты синтетического происхождения [2]. К наиболее передовому классу мукоактивных препаратов непрямого действия, обладающих одновременно мукорегуляторными и муколитическими свойствами, относятся карбоцистеин и его производные [1, 2]. Ранее мы уже обращали внимание педиатров на эту перспективную группу препаратов [1, 5–9].
Карбоцистеин был синтезирован в 1930 г. и с 1960 г. применяется при респираторных заболеваниях в качестве мукорегулятора. Мукорегуляторный эффект карбоцистеина обусловлен нормализацией секреторной функции железистых клеток. Карбоцистеин влияет на активность фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов: сиаловой трансферазы, которая регулирует баланс между сиаломуцинами и фукомуцинами. В ходе экспериментальных исследований на моделях животных было показано, что карбоцистеин увеличивает транспорт хлоридов в эпителии дыхательных путей, что является одним из механизмов его мукорегуляторного эффекта [10]. Было отмечено, что карбоцистеин ингибирует ФНО-α-индуцированное увеличение вязкости и сиалил-Льюис х-эпитопы на MUC5AC белке слияния. Полученные данные свидетельствуют о том, что карбоцистеин способствует нормализации вязкости слизи за счет нормализации содержания фукозы и сиаловой кислоты в муцинах дыхательных путей [11]. Благодаря чему положительно влияет на мукоцилиарный транспорт, восстанавливает структуру дыхательного эпителия [1, 11]. Под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, редукция количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, и, как следствие, уменьшается выработка слизи, активизируется деятельность реснитчатого эпителия, ускоряется мукоцилиарный клиренс, что способствует более быстрому купированию воспаления [13]. Последнее достигается тем, что карбоцистеин обладает противовоспалительной активностью: как прямой (кинин-ингибирующая активность сиаломуцинов), так и непрямой (улучшение капиллярной перфузии, микроциркуляции) [10–12, 14].
Анализ данных современных клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о выраженной противовоспалительной и антиоксидантной активности карбоцистеина [12, 14]. Препараты карбоцистеина способствуют уменьшению миграции провоспалительных цитокинов в дыхательные пути, восстановлению поврежденного эндотелия и связанной с этим кашлевой чувствительности [15]. В результате экспериментального исследования было доказано, что препараты карбоцистеина обладают защитным эффектом при оксидантном стрессе, снижая активность воспаления, вызванного активными формами кислорода. В ходе сравнительной оценки различных методов отхаркивающей терапии у больных с бронхиальной астмой было установлено, что после курса карбоцистеина кашлевой порог по данным функционального теста с капсаицином имел достоверно более высокий уровень, чем после лечения амброксолом или плацебо [15]. Карбоцистеин ингибирует адгезию патогенных бактерий к эпителию дыхательных путей, чем способствует снижению бактериального обсеменения респираторного тракта [16]. Карбоцистеин изменяет поверхностную структуру Streptococcus pneumoniae, что приводит к снижению его фиксации на клетках респираторного эпителия [17]. В результате исследования выявлено, что под влиянием карбоцистеина происходит уменьшение адгезивных свойств эпителия верхних дыхательных путей, т. е. снижается количество захваченных клетками Haemophilus influenzae, что, по мнению авторов, может способствовать снижению частоты респираторных инфекций [18]. Клинический опыт свидетельствует, что карбоцистеин хорошо сочетается с ингаляционными глюкокортикостероидами и бронхолитиками, повышает эффективность антибактериальной терапии [5]. Было доказано, что, при одновременном применении карбоцистеина и амоксициллина при обострении хронического бронхита, содержание антибиотика в бронхиальном секрете у больных существенно увеличивается, что обеспечивает синергичный эффект и лучшую эрадикацию патогенных микроорганизмов [16].
Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что карбоцистеин снижает экспрессию рецепторов к человеческому вирусу гриппа в эпителиальных клетках дыхательных путей путем торможения фактора NF-kappaB и увеличения уровня pH в эндосомах клеток [19]. Результаты экспериментального исследования свидетельствуют о том, что карбоцистеин уменьшает воспалительные процессы в дыхательных путях и гиперпродукцию слизи при воздействии условного стимула (табачный дым) после заражения вирусом гриппа через активацию NF-E2-связанного фактора [20]. Как показали японские ученые, карбоцистеин ингибирует развитие риновирусной инфекции в эпителиальных клетках трахеи человека [21]. Он оказывает влияние на воспалительный процесс в респираторном тракте при вирусной инфекции путем уменьшения выработки ИЛ-6, ИЛ-8, растворимых форм молекул межклеточной адгезии (ICAM-1). Имеются данные об устойчивом повышении уровня секреторного иммуноглобулина A на фоне приема карбоцистеина, сохраняющемся длительное время после окончания лечения [5, 16, 22].
Действие карбоцистеина проявляется на всех уровнях респираторного тракта: как на уровне слизистой оболочки бронхиального дерева, так и носоглотки, носовых пазух и среднего уха [1, 3, 23, 24]. Прямым показанием для применения карбоцистеина является кашель с вязкой, трудноотделяемой мокротой [5, 23].
Карбоцистеин восстанавливает вязкость и эластичность слизи, улучшает мукоцилиарный клиренс, восстанавливает секрецию IgA. Плохая растворимость и низкий уровень рН потребовали разработки адаптированной лекарственной формы [1, 5, 6, 25, 26].
В частности, сироп Флюдитек® представляет собой хорошо забуференный раствор карбоцистеина, который выпускается в виде 5% (для взрослых) и 2% (для детей) сиропа с приятным вкусом. По данным Г. Л. Балясинской и соавт., при лечении препаратом Флюдитек® (в сравнении с амброксолом) у детей до 5 лет достоверно уменьшалась средняя продолжительность бронхообструктивного синдрома и кашля, а также длительность госпитализации [27]. При обследовании детей с острыми респираторными инфекциями (ОРИ) нижних дыхательных путей в возрасте от 2 до 12 лет, получавших карбоцистеин (Флюдитек®) (основная группа) и ацетилцистеин (контрольная группа), Н. А. Соловьевой и соавт. показана более высокая клиническая эффективность терапии, подтверждена безопасность и хорошая переносимость мукоактивной терапии в основной группе [24].
В результате сравнительной оценки клинической эффективности карбоцистеина (Флюдитек®) и отхаркивающих растительных препаратов выявлено, что карбоцистеин высокоэффективен и безопасен у детей с повторными респираторными инфекциями нижних дыхательных путей в возрасте от 2 до 17 лет. Отмечено, что назначение карбоцистеина в первые дни заболевания достоверно уменьшало его длительность и продолжительность госпитализации, уменьшало длительность кашля и влажных хрипов в легких, способствовало повышению местного иммунитета (sIgA), в отличие от пациентов группы сравнения [5, 25].
В ходе сравнительного исследования у детей от 3 до 8 лет с заболеваниями верхних дыхательных путей (ринит, аденоидит), получавших карбоцистеин, показана более высокая его клиническая эффективность в виде отхождения и уменьшения назального секрета, уменьшения отечности слизистой носа, нормализации носового дыхания и данных эксфолиативной цитограммы назального секрета по сравнению с пациентами контрольной группы (без применения муколитиков) [28]. Сходные данные получены авторами, определявшими эффект препарата Флюдитек® в комбинации с антибактериальной терапией (антибиотики пенициллинового ряда, цефалоспорины 3-го поколения и макролиды) и деконгестантами у детей с острым риносинуситом, острым экссудативным средним отитом, острым ринофарингитом [29].
Следует отметить, что имеются многочисленные публикации о высокой терапевтической эффективности карбоцистеина у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (снижение частоты обострений и улучшение качества жизни пациентов) [30, 31]. В ходе клинического исследования пациентов с хроническим бронхитом установлено, что в результате терапии с включением карбоцистеина в 3,5 раза снижается вязкость мокроты, на 4-й день от начала лечения восстанавливается мукоцилиарный транспорт, имеется стойкий эффект «последействия» в течение 8 дней после окончания терапии [32]. Имеющийся у карбоцистеина эффект «последействия» позволяет рекомендовать его курсами при хронических заболеваниях легких, требующих длительной мукорегулирующей терапии. Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что при применении карбоцистеина отсутствует риск чрезмерного разжижения мокроты [1, 3, 5–9, 25, 27, 32].
По данным клинических исследований карбоцистеин имеет высокий профиль безопасности [31]. В систематическом кохрановском обзоре 34 исследований, включавших 2064 ребенка старше двух лет, с целью определения эффективности и профиля безопасности муколитиков при ОРИ был сделан вывод о безопасности карбоцистеина у детей старше двух лет [33].
Подчеркнем, что подбор мукорегуляторов особенно важен в терапии заболеваний нижних дыхательных путей у детей раннего и дошкольного возраста, так как склонность к экссудации и отеку слизистой оболочки бронхов, выраженная гиперпродукция и повышенная вязкость слизи, узость дыхательных путей являются при этом основными патогенетическими факторами.
Анализ современной литературы показал высокую эффективность и безопасность назначения карбоцистеина при следующих заболеваниях: 1) острые, особенно повторные, рецидивирующие и затяжные респираторные инфекции нижних дыхательных путей, сопровождающиеся диффузными влажными хрипами в легких, гиперпродукцией мокроты; 2) острый бронхообструктивный синдром при ОРИ (в сочетании с бронхолитическими средствами), сопровождающийся вязкой, трудноотделяемой мокротой, ухудшением ее эвакуации; 3) хронический бронхит.
Положительный мукоактивный эффект достигается при комплексном лечении, включающем лечебно-охранительный режим, достаточную гидратацию, рациональную диету, этиотропную терапию (по показаниям противовирусные препараты, антибиотики). С целью улучшения дренажной функции нижних дыхательных путей используется кинезитерапия, дыхательная гимнастика.
В целом карбоцистеин является современным мукоактивным препаратом с мукорегулирующим эффектом, что выводит его в ряд наиболее востребованных при лечении как острой, так и хронической, рецидивирующей бронхолегочной патологии у детей.
Литература
* ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ФГБОУ ВО ЯГМУ МЗ РФ, Ярославль
Место карбоцистеина в амбулаторной педиатрической практике/ Ю. Л. Мизерницкий, И. М. Мельникова
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2018; Номера страниц в выпуске: 42-45
Теги: респираторные заболевания, кашель, бронхи, мукоцилиарный клиренс